In de moderne geneeskunde hebben antibiotica zich bewezen als een van de belangrijkste ontwikkelingen, met een drastische verlaging van de incidentie en sterftecijfers die verband houden met microbiële infecties. Hun vermogen om de klinische uitkomsten van bacteriële infecties te beïnvloeden, heeft de levensverwachting van talloze patiënten verlengd. Antibiotica zijn cruciaal bij complexe medische ingrepen, waaronder operaties, implantaten, transplantaties en chemotherapie. De opkomst van antibioticaresistente pathogenen is echter een groeiende zorg, waardoor de werkzaamheid van deze geneesmiddelen in de loop der tijd afneemt. Gevallen van antibioticaresistentie zijn gedocumenteerd in alle categorieën antibiotica, naarmate microbiële mutaties optreden. De selectiedruk die door antimicrobiële geneesmiddelen wordt uitgeoefend, heeft bijgedragen aan de opkomst van resistente stammen, wat een aanzienlijke uitdaging vormt voor de wereldwijde gezondheid.
Om het dringende probleem van antimicrobiële resistentie te bestrijden, is het essentieel om effectief infectiebestrijdingsbeleid te implementeren dat de verspreiding van resistente pathogenen beperkt en tegelijkertijd het gebruik van antibiotica vermindert. Bovendien is er een dringende behoefte aan alternatieve behandelmethoden. Hyperbare zuurstoftherapie (HBOT) is in deze context een veelbelovende behandelmethode gebleken, waarbij gedurende een bepaalde periode 100% zuurstof wordt geïnhaleerd bij specifieke drukniveaus. HBOT, gepositioneerd als primaire of aanvullende behandeling voor infecties, kan nieuwe hoop bieden bij de behandeling van acute infecties veroorzaakt door antibioticaresistente pathogenen.
Deze therapie wordt steeds vaker toegepast als primaire of alternatieve behandeling voor diverse aandoeningen, waaronder ontstekingen, koolmonoxidevergiftiging, chronische wonden, ischemische aandoeningen en infecties. De klinische toepassingen van HBOT bij de behandeling van infecties zijn enorm en bieden patiënten onschatbare voordelen.
Klinische toepassingen van hyperbare zuurstoftherapie bij infecties
Het huidige bewijs ondersteunt de toepassing van HBOT, zowel als zelfstandige als aanvullende behandeling, krachtig en biedt aanzienlijke voordelen voor geïnfecteerde patiënten. Tijdens HBOT kan de arteriële zuurstofdruk stijgen tot 2000 mmHg, en de resulterende hoge zuurstof-weefseldrukgradiënt kan de zuurstofconcentratie in het weefsel verhogen tot 500 mmHg. Dergelijke effecten zijn met name waardevol bij het bevorderen van de genezing van ontstekingsreacties en microcirculatoire verstoringen die worden waargenomen in ischemische omgevingen, evenals bij de behandeling van het compartimentsyndroom.
HBOT kan ook invloed hebben op aandoeningen die afhankelijk zijn van het immuunsysteem. Onderzoek wijst uit dat HBOT auto-immuunsyndromen en antigeen-geïnduceerde immuunreacties kan onderdrukken, wat helpt bij het handhaven van de transplantaattolerantie door de circulatie van lymfocyten en leukocyten te verminderen en tegelijkertijd de immuunreacties te moduleren. Daarnaast kan HBOTondersteunt genezingBij chronische huidlaesies stimuleert de therapie de angiogenese, een cruciaal proces voor een beter herstel. Deze therapie stimuleert ook de vorming van collageenmatrix, een essentiële fase in de wondgenezing.
Speciale aandacht moet worden besteed aan bepaalde infecties, met name diepe en moeilijk te behandelen infecties zoals necrotiserende fasciitis, osteomyelitis, chronische infecties van de weke delen en infectieuze endocarditis. Een van de meest voorkomende klinische toepassingen van HBOT is bij infecties van de huid en de weke delen en osteomyelitis die gepaard gaan met lage zuurstofniveaus, vaak veroorzaakt door anaërobe of resistente bacteriën.
1. Diabetische voetinfecties
Diabetische voetUlcera zijn een veelvoorkomende complicatie bij diabetespatiënten en treffen tot 25% van deze populatie. Infecties ontstaan vaak in deze ulcera (40%-80% van de gevallen) en leiden tot een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. Diabetische voetinfecties (DFI's) bestaan meestal uit polymicrobiële infecties waarbij verschillende anaërobe bacteriële pathogenen zijn geïdentificeerd. Verschillende factoren, waaronder defecten in de fibroblastfunctie, problemen met de collageenvorming, cellulaire immuunmechanismen en de fagocytfunctie, kunnen de wondgenezing bij diabetespatiënten belemmeren. Verschillende studies hebben een verminderde zuurstofvoorziening van de huid geïdentificeerd als een sterke risicofactor voor amputaties gerelateerd aan DFI's.
Als een van de huidige opties voor DFI-behandelingHBOT zou de genezingssnelheid van diabetische voetulcera aanzienlijk verbeteren, waardoor de noodzaak van amputaties en gecompliceerde chirurgische ingrepen afneemt. Het minimaliseert niet alleen de noodzaak van intensieve ingrepen, zoals flapoperaties en huidtransplantaties, maar brengt ook lagere kosten en minimale bijwerkingen met zich mee in vergelijking met chirurgische opties. Een studie van Chen et al. toonde aan dat meer dan 10 sessies HBOT leidden tot een verbetering van 78,3% in de wondgenezing bij diabetespatiënten.
2. Necrotiserende infecties van zacht weefsel
Necrotiserende wekedeleninfecties (NSTI's) zijn vaak polymicrobieel, meestal ontstaan door een combinatie van aerobe en anaerobe bacteriële pathogenen en gaan vaak gepaard met gasproductie. Hoewel NSTI's relatief zeldzaam zijn, kennen ze een hoge mortaliteit vanwege hun snelle progressie. Tijdige en adequate diagnose en behandeling zijn essentieel voor het bereiken van gunstige resultaten, en HBOT wordt aanbevolen als aanvullende methode voor de behandeling van NSTI's. Hoewel er nog steeds discussie bestaat over het gebruik van HBOT bij NSTI's vanwege het gebrek aan prospectieve gecontroleerde studies,Uit onderzoek blijkt dat het mogelijk verband houdt met verbeterde overlevingskansen en orgaanbehoud bij NSTI-patiënten.Uit een retrospectief onderzoek bleek dat de sterftecijfers onder NSTI-patiënten die HBOT kregen, aanzienlijk daalden.
1.3 Infecties op de operatieplaats
POWI's kunnen worden geclassificeerd op basis van de anatomische locatie van de infectie en kunnen ontstaan door verschillende pathogenen, waaronder zowel aerobe als anaerobe bacteriën. Ondanks vooruitgang in infectiebestrijdingsmaatregelen, zoals sterilisatietechnieken, het gebruik van profylactische antibiotica en verbeteringen in chirurgische procedures, blijven POWI's een hardnekkige complicatie.
Een belangrijke review heeft de effectiviteit van HBOT onderzocht bij het voorkomen van diepe SSI's bij neuromusculaire scoliosechirurgie. Preoperatieve HBOT kan de incidentie van SSI's aanzienlijk verminderen en de wondgenezing bevorderen. Deze niet-invasieve therapie creëert een omgeving waarin het zuurstofgehalte in het wondweefsel verhoogd is, wat in verband is gebracht met de oxidatieve werking tegen pathogenen. Bovendien pakt het de verlaagde bloed- en zuurstofgehaltes aan die bijdragen aan het ontstaan van SSI's. Naast andere infectiebestrijdingsstrategieën wordt HBOT met name aanbevolen voor operaties met een schone, besmette huid, zoals colorectale ingrepen.
1.4 Brandwonden
Brandwonden zijn verwondingen die worden veroorzaakt door extreme hitte, elektrische stroom, chemicaliën of straling en kunnen een hoge morbiditeit en mortaliteit met zich meebrengen. HBOT is effectief bij de behandeling van brandwonden door het zuurstofgehalte in beschadigd weefsel te verhogen. Hoewel dierstudies en klinische studies gemengde resultaten opleveren met betrekking totde effectiviteit van HBOT bij de behandeling van brandwondenUit een onderzoek onder 125 brandwondenpatiënten bleek dat HBOT geen significante impact had op de mortaliteit of het aantal uitgevoerde operaties, maar wel de gemiddelde genezingstijd verkortte (19,7 dagen vergeleken met 43,8 dagen). Integratie van HBOT met uitgebreide brandwondenzorg zou sepsis bij brandwondenpatiënten effectief kunnen bestrijden, wat leidt tot kortere genezingstijden en een verminderde vochtbehoefte. Verder uitgebreid prospectief onderzoek is echter nodig om de rol van HBOT bij de behandeling van uitgebreide brandwonden te bevestigen.
1.5 Osteomyelitis
Osteomyelitis is een infectie van het bot of beenmerg, vaak veroorzaakt door bacteriële pathogenen. De behandeling van osteomyelitis kan lastig zijn vanwege de relatief slechte bloedtoevoer naar de botten en de beperkte penetratie van antibiotica in het beenmerg. Chronische osteomyelitis wordt gekenmerkt door aanhoudende pathogenen, milde ontstekingen en necrotische vorming van botweefsel. Refractaire osteomyelitis verwijst naar chronische botinfecties die ondanks adequate behandeling aanhouden of terugkeren.
HBOT blijkt de zuurstofniveaus in geïnfecteerd botweefsel aanzienlijk te verbeteren. Talrijke casussen en cohortstudies tonen aan dat HBOT de klinische resultaten bij osteomyelitispatiënten verbetert. Het lijkt via verschillende mechanismen te werken, waaronder het stimuleren van de stofwisseling, het onderdrukken van bacteriële pathogenen, het versterken van de antibiotische werking, het minimaliseren van ontstekingen en het bevorderen van genezing.processen. Na HBOT vertonen 60% tot 85% van de patiënten met chronische, refractaire osteomyelitis tekenen van infectieonderdrukking.
1.6 Schimmelinfecties
Wereldwijd lijden meer dan drie miljoen mensen aan chronische of invasieve schimmelinfecties, wat jaarlijks leidt tot meer dan 600.000 sterfgevallen. De behandelresultaten van schimmelinfecties worden vaak beïnvloed door factoren zoals een veranderde immuunstatus, onderliggende ziekten en de virulentiekenmerken van de ziekteverwekker. HBOT wordt een aantrekkelijke therapeutische optie bij ernstige schimmelinfecties vanwege de veiligheid en het niet-invasieve karakter ervan. Studies tonen aan dat HBOT effectief zou kunnen zijn tegen schimmelpathogenen zoals Aspergillus en Mycobacterium tuberculosis.
HBOT bevordert de antischimmelwerking door de biofilmvorming van Aspergillus te remmen, met een verhoogde efficiëntie bij stammen zonder superoxidedismutase (SOD)-genen. De hypoxische omstandigheden tijdens schimmelinfecties vormen een uitdaging voor de toediening van antischimmelmiddelen, waardoor de verhoogde zuurstofniveaus van HBOT een potentieel gunstige interventie kunnen zijn, hoewel verder onderzoek gerechtvaardigd is.
De antimicrobiële eigenschappen van HBOT
De hyperoxische omgeving die door HBOT wordt gecreëerd, initieert fysiologische en biochemische veranderingen die antibacteriële eigenschappen stimuleren, waardoor het een effectieve aanvullende therapie is bij infecties. HBOT vertoont opmerkelijke effecten tegen aerobe en voornamelijk anaerobe bacteriën via mechanismen zoals directe bacteriedodende activiteit, versterking van immuunreacties en synergetische effecten met specifieke antimicrobiële middelen.
2.1 Directe antibacteriële effecten van HBOT
Het directe antibacteriële effect van HBOT wordt grotendeels toegeschreven aan de aanmaak van reactieve zuurstofsoorten (ROS), waartoe superoxide-anionen, waterstofperoxide, hydroxylradicalen en hydroxyl-ionen behoren. Deze ontstaan allemaal tijdens het celmetabolisme.
De interactie tussen O₂ en cellulaire componenten is essentieel om te begrijpen hoe ROS zich in cellen vormt. Onder bepaalde omstandigheden, oxidatieve stress genoemd, wordt de balans tussen de vorming en afbraak van ROS verstoord, wat leidt tot verhoogde ROS-niveaus in cellen. De productie van superoxide (O₂⁻) wordt gekatalyseerd door superoxidedismutase, dat O₂⁻ vervolgens omzet in waterstofperoxide (H₂O₂). Deze omzetting wordt verder versterkt door de Fenton-reactie, die Fe²⁺ oxideert tot hydroxylradicalen (·OH) en Fe³⁺, wat een schadelijke redoxsequentie van ROS-vorming en celschade in gang zet.
De toxische effecten van ROS richten zich op cruciale cellulaire componenten zoals DNA, RNA, eiwitten en lipiden. DNA is met name een primair doelwit van H₂O₂-gemedieerde cytotoxiciteit, omdat het deoxyribosestructuren verstoort en de basensamenstelling beschadigt. De fysieke schade die ROS veroorzaakt, strekt zich uit tot de helixstructuur van DNA, mogelijk als gevolg van de door ROS veroorzaakte lipideperoxidatie. Dit onderstreept de nadelige gevolgen van verhoogde ROS-niveaus in biologische systemen.
Antimicrobiële werking van ROS
ROS spelen een cruciale rol bij het remmen van microbiële groei, zoals aangetoond door HBOT-geïnduceerde ROS-generatie. De toxische effecten van ROS richten zich rechtstreeks op cellulaire bestanddelen zoals DNA, eiwitten en lipiden. Hoge concentraties actieve zuurstofsoorten kunnen lipiden direct beschadigen, wat leidt tot lipideperoxidatie. Dit proces brengt de integriteit van celmembranen en daarmee de functionaliteit van membraangeassocieerde receptoren en eiwitten in gevaar.
Bovendien ondergaan eiwitten, die ook belangrijke moleculaire doelwitten van ROS zijn, specifieke oxidatieve modificaties bij verschillende aminozuren zoals cysteïne, methionine, tyrosine, fenylalanine en tryptofaan. Zo is aangetoond dat HBOT oxidatieve veranderingen induceert in verschillende eiwitten in E. coli, waaronder elongatiefactor G en DnaK, en daarmee hun cellulaire functies beïnvloedt.
Immuniteit versterken door middel van HBOT
De ontstekingsremmende eigenschappen van HBOTzijn gedocumenteerd en blijken cruciaal te zijn voor het verlichten van weefselschade en het onderdrukken van infectieprogressie. HBOT heeft een significante impact op de expressie van cytokinen en andere ontstekingsregulerende stoffen, en beïnvloedt zo de immuunrespons. Verschillende experimentele systemen observeerden differentiële veranderingen in genexpressie en eiwitproductie na HBOT, die groeifactoren en cytokinen ofwel op- ofwel afreguleren.
Tijdens het HBOT-proces activeren verhoogde O₂-niveaus een reeks cellulaire reacties, zoals het onderdrukken van de afgifte van pro-inflammatoire mediatoren en het bevorderen van apoptose van lymfocyten en neutrofielen. Gezamenlijk versterken deze acties de antimicrobiële mechanismen van het immuunsysteem, waardoor infecties gemakkelijker genezen.
Bovendien suggereren studies dat verhoogde O₂-niveaus tijdens HBOT de expressie van pro-inflammatoire cytokinen kunnen verminderen, waaronder interferon-gamma (IFN-γ), interleukine-1 (IL-1) en interleukine-6 (IL-6). Deze veranderingen omvatten ook een downregulatie van de verhouding CD4:CD8 T-cellen en de modulering van andere oplosbare receptoren, wat uiteindelijk leidt tot een verhoging van de interleukine-10 (IL-10)-niveaus, wat cruciaal is voor het tegengaan van ontstekingen en het bevorderen van genezing.
De antimicrobiële activiteit van HBOT is verweven met complexe biologische mechanismen. Zowel superoxide als verhoogde druk blijken de door HBOT geïnduceerde antibacteriële activiteit en apoptose van neutrofielen inconsistent te bevorderen. Na HBOT versterkt een duidelijke verhoging van de zuurstofconcentratie het bactericide vermogen van neutrofielen, een essentieel onderdeel van de immuunrespons. Bovendien onderdrukt HBOT de adhesie van neutrofielen, die wordt gemedieerd door de interactie van β-integrinen op neutrofielen met intercellulaire adhesiemoleculen (ICAM) op endotheelcellen. HBOT remt de activiteit van neutrofiel β-2-integrine (Mac-1, CD11b/CD18) via een stikstofmonoxide (NO)-gemedieerd proces, wat bijdraagt aan de migratie van neutrofielen naar de infectieplaats.
De precieze herschikking van het cytoskelet is noodzakelijk voor neutrofielen om pathogenen effectief te fagocyteren. S-nitrosylering van actine stimuleert de polymerisatie van actine, wat mogelijk de fagocyterende activiteit van neutrofielen na HBOT-voorbehandeling vergemakkelijkt. Bovendien bevordert HBOT apoptose in humane T-cellijnen via mitochondriale routes, waarbij versnelde lymfocytendood na HBOT is gerapporteerd. Het blokkeren van caspase-9 – zonder caspase-8 te beïnvloeden – heeft de immunomodulerende effecten van HBOT aangetoond.
De synergetische effecten van HBOT met antimicrobiële middelen
In klinische toepassingen wordt HBOT vaak samen met antibiotica gebruikt om infecties effectief te bestrijden. De hyperoxische toestand die tijdens HBOT wordt bereikt, kan de werkzaamheid van bepaalde antibiotica beïnvloeden. Onderzoek suggereert dat specifieke bacteriedodende middelen, zoals β-lactams, fluorchinolonen en aminoglycosiden, niet alleen via inherente mechanismen werken, maar ook gedeeltelijk afhankelijk zijn van het aerobe metabolisme van bacteriën. Daarom zijn de aanwezigheid van zuurstof en de metabole kenmerken van pathogenen cruciaal bij het evalueren van de therapeutische effecten van antibiotica.
Er is aanzienlijk bewijs dat lage zuurstofniveaus de resistentie van Pseudomonas aeruginosa tegen piperacilline/tazobactam kunnen verhogen en dat een zuurstofarme omgeving ook bijdraagt aan de verhoogde resistentie van Enterobacter cloacae tegen azitromycine. Omgekeerd kunnen bepaalde hypoxische omstandigheden de bacteriële gevoeligheid voor tetracycline-antibiotica verhogen. HBOT dient als een effectieve aanvullende therapeutische methode door aerobe stofwisseling te induceren en hypoxische geïnfecteerde weefsels te reoxygeneren, wat vervolgens de gevoeligheid van pathogenen voor antibiotica verhoogt.
In preklinische studies verminderde de combinatie van HBOT – tweemaal daags toegediend gedurende 8 uur bij 280 kPa – samen met tobramycine (20 mg/kg/dag) de bacteriële belasting bij Staphylococcus aureus infectieuze endocarditis significant. Dit toont het potentieel van HBOT als aanvullende behandeling aan. Verder onderzoek heeft aangetoond dat HBOT onder 37 °C en een druk van 3 ATA gedurende 5 uur de effecten van imipenem tegen macrofaag-geïnfecteerde Pseudomonas aeruginosa aanzienlijk versterkte. Bovendien bleek de gecombineerde modaliteit van HBOT met cephazoline effectiever te zijn bij de behandeling van Staphylococcus aureus osteomyelitis in diermodellen in vergelijking met cephazoline alleen.
HBOT versterkt ook significant de bactericide werking van ciprofloxacine tegen biofilms van Pseudomonas aeruginosa, met name na 90 minuten blootstelling. Deze verbetering wordt toegeschreven aan de vorming van endogene reactieve zuurstofsoorten (ROS) en vertoont een verhoogde gevoeligheid bij peroxidase-defecte mutanten.
In modellen van pleuritis veroorzaakt door methicilline-resistente Staphylococcus aureus (MRSA) toonde het samenwerkende effect van vancomycine, teicoplanine en linezolid met HBOT een significant verhoogde werkzaamheid tegen MRSA. Metronidazol, een antibioticum dat veelvuldig wordt gebruikt bij de behandeling van ernstige anaërobe en polymicrobiële infecties zoals diabetische voetinfecties (DFI's) en postoperatieve wondinfecties (POWI's), heeft een hogere antimicrobiële effectiviteit onder anaërobe omstandigheden laten zien. Toekomstige studies zijn nodig om de synergetische antibacteriële effecten van HBOT in combinatie met metronidazol te onderzoeken, zowel in vivo als in vitro.
De antimicrobiële werkzaamheid van HBOT bij resistente bacteriën
Met de evolutie en verspreiding van resistente stammen verliezen traditionele antibiotica na verloop van tijd vaak hun werkzaamheid. Bovendien kan HBOT essentieel blijken bij de behandeling en preventie van infecties veroorzaakt door multiresistente pathogenen, en een cruciale strategie vormen wanneer antibioticabehandelingen falen. Talrijke studies hebben de significante bacteriedodende effecten van HBOT op klinisch relevante resistente bacteriën gemeld. Zo verminderde een HBOT-sessie van 90 minuten bij 2 ATM de groei van MRSA aanzienlijk. Bovendien heeft HBOT in ratiomodellen de antibacteriële effecten van verschillende antibiotica tegen MRSA-infecties versterkt. Rapporten hebben bevestigd dat HBOT effectief is bij de behandeling van osteomyelitis veroorzaakt door OXA-48-producerende Klebsiella pneumoniae, zonder dat aanvullende antibiotica nodig zijn.
Kortom, hyperbare zuurstoftherapie vertegenwoordigt een veelzijdige aanpak van infectiebestrijding, die de immuunrespons verbetert en tegelijkertijd de effectiviteit van bestaande antimicrobiële middelen versterkt. Dankzij uitgebreid onderzoek en ontwikkeling biedt het de potentie om de effecten van antibioticaresistentie te verminderen, wat hoop biedt in de aanhoudende strijd tegen bacteriële infecties.
Plaatsingstijd: 28-02-2025